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似乎最近有个“幸运星期一”的规律，连着三个礼拜的周一，科学家都会放出一道好消息。11月23日，周一，瑞典英国合资的阿斯利康公司和英国牛津大学(AstraZeneca-
Oxford) 联合研发的一款传统型疫苗也放出好消息，临床三期试验数据显示，最高有效率达到90%。
“21世纪是生物的世纪”
不到一个月的时间，已经连续公布了三款可供选择的疫苗，为战胜疫情提供了三道保险。他们是全球11种处于临床三期试验中的候选疫苗中的佼佼者。中国科学家在这次百年一遇的全球性公共卫生危机攻关中也贡献卓越，如果没有复旦大学的课题组在一月上旬就以史无前例的速度提供出来Covid-19病毒的准确的全基因组序列，那么也没有新概念的mRNA新冠疫苗石破惊天的突破。虽然我们遇到了病毒界“智商140”的影子敌人，好在我们还有专业的科学人才们能逢凶化吉。这是一次全球最聪明的科研大脑，以争分夺秒的速度挽救人类生命的跨时代性的生物医学壮举。想起来，以上世纪90年代为盛，曾经忽悠了很多聪明的孩子包括各地高考状元们去学生物的那句话，“21世纪是生物的世纪”，可能还真有点准哎。毕竟一方面那一批学生物的不少已经用五花八门的奇门遁术转行到各行各业；另一方面，这场斗病毒的世纪大战还真的把生物科学家推到了拯救人类的历史性高度。实际上，因为科研医务人员的全力以赴，全球目前有多达48种的潜在候选疫苗正在临床试验中，包括基于脂质纳米颗粒的mRNA疫苗，DNA疫苗，佐剂蛋白疫苗，灭活病毒颗粒疫苗和非复制型病毒载体疫苗等。此外，还有164种针对新冠病毒的候选药物，正在临床测试中。这次的mRNA疫苗新技术如果最终顺利完成防疫使命，将是未来有望拿诺贝尔奖的科研突破。言归正传，从科学、研发和应用角度，这几款疫苗各有什么优缺点？
三款疫苗对比
研发团队： 1. 辉瑞-德生物技术公司
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– 新概念疫苗，mRNA疫苗
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– 30 µg，两针，间隔一个月
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– 11月9日公布临床三期试验初步数据，43000多人参与（约一半为安慰剂组），第一针28天以后有效免疫保护达95%，不同年龄、性别、肤色差异人群效果一致，包括65岁以上老人也获得94%的免疫率
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– 尚未公布受试人长期体内血液抗体的变化，不清楚疫苗产生的抗体对人体的保护性能延续多长时间
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– 副作用比例低，3级以上的不良事件只有，3.8％的疲劳和2.0％的头痛；长期来说，是否对人体有未知的副作用尚待观察
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– 需要-75摄氏度冷藏，常规冰箱只能保存3-4天
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– 2020年年底前计划生产5000万剂量；2021年年底之前计划产量突破13亿剂量
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– 已于上周申请FDA紧急批准，最早12月下旬开始面向上千万人供应
2. 默多纳公司
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– 名为“mRNA-1273”的新概念疫苗，mRNA疫苗
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– 100 µg，两针，间隔一个月
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– 11月16日公布临床三期试验初步数据，试验了30000多人（约一半为安慰剂对照组），94.5%的有效性，包括老人和少数族裔在内的不同人群都受到有效保护
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– 疫苗产生的抗体能持续多久有效，还有待进一步的数据跟踪发现
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– 没有严重不良的副作用，约10%的人出现疲劳、头疼和肌肉痛的症状；长期而言对人体是否有副作用尚属于未知
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– 可以-20摄氏度冷藏保存半年，或者常规冰箱保存30天
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– 跟美国政府签了15.25亿美元的合同，将提供一亿剂量的疫苗，并且可以让美国政府后续再优先购买4亿剂量
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– 正在准备尽快向FDA申请紧急使用权，最早12月下旬开始面向千万人供应
3. 阿斯利康公司和英国牛津大学
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– 用减毒黑猩猩腺病毒研制的疫苗，名为“ChAdOx1 nCoV-19”
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– 11月23日公布临床三期试验初步数据，23000多人（约一半为安慰剂组）获得试验性注射，有效性在70-90%之间；科研人员发现，如果首针使用一半剂量，第二针用全剂量，有效性就能达到90%，比两针都用全剂量时的62%的有效性有明显提高
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– 比mRNA疫苗更为经济便宜，$3-5一剂量
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– 需要打两针，间隔一个月
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– 无明显副作用
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– 可以依赖已经成熟的现有常规物流保存技术，在冰箱里可以保持有效性至半年。为包括落后地区在内的全球性广泛使用，提供了更大的便利
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– 批准使用流程可能会比mRNA疫苗快，今年年底之前有望提供400万剂，明年一季度可达4000万剂。美国之前已经预定3亿剂；英国预定了一亿剂
牛津大学和制药巨头阿斯利康公司合作的这款疫苗，属于腺病毒疫苗。这里复习一下中学生物知识。抗体(antibody)是人体免疫系统的主将B细胞分泌的一种蛋白分子，他们就像边境线的士兵识别外敌一样，将外来入侵的病原（细菌、病毒、外来物等）干掉。以抗体为主导的免疫排斥反应，叫体液免疫；除此之外，还有细胞介导免疫(Cell-
mediated immunity)。而在疫苗研发中，科研人员检测抗体反应包括2个指标，一个是结合抗体(binding
antibodies，会附着到病毒但不能阻止感染）的水平，另一个是中和抗体(neutralizing
antibodies，能阻止感染）的水平。腺病毒疫苗顾名思义，以腺病毒为载体进入人体，在感染细胞，有效传递病原基因方面效率很高。之后开始表达病原蛋白，并诱导激活人体免疫反应。但是这同时带来一个技术性问题，如果以前感染过腺病毒的人，对以天然腺病毒为骨架的载体也有了抗性。这样疫苗注射带来的载体-
病毒基因联合体，可能被这类人的免疫系统机体给清除掉。就没有了激活免疫反应的后续步骤。不过牛津和阿斯利康是改进版本的方案，使用的载体是来自黑猩猩的腺病毒，因为是非人类的外源病毒，极大地降低了引发人体自然抗体清除的可能性。这个新型载体是从黑猩猩粪便中分离到的腺病毒毒株，学名为ChAdOx1，已经在研制针对流感、Zika病毒和中东呼吸综合症病毒(MERS，一种与SARS和Covid-19高度类似的冠状病毒）的疫苗上应用过。
来自牛津大学网站基于之前的经验，科研人员们极大地优化了该株系，使其在人体中遇到免疫抑制的可能性超级低。同时还克服了因腺病毒载体带来的其他蛋白质引起非特异性免疫反应的问题，不会导致接种者产生其他疾病，从孩子到老人到基础疾病患者都安全放心。
疫苗的安全性
安全性上，对比目前出来的mRNA疫苗和腺病毒疫苗，根据专业人士Shen博士的介绍，前者安全性上可能更有优势。因为涉及遗传物质进入人的体内，异种mRNA比异种DNA风险低。有实验显示，尽管腺病毒DNA插入人体基因组的概率几乎可以忽略不计，但不能完全排除以染色体外结构存在的可能，导致“表达泄露”，即长期在人细胞内保存表达。而mRNA在体内表达了之后，存在不稳定，而且没有反转录酶，所以不会变成DNA。此外，腺病毒载体疫苗依然可能使用时加佐剂。常用的佐剂有的包括铝，混合油，其中还会有矿物油的成分，而包裹mRNA的脂质体安全性更好、副作用更小。铝佐剂或混合油佐剂主要在灭活疫苗和重组蛋白亚单位疫苗用，比如中国的新冠灭活疫苗仍然用了铝佐剂，没有用新一些多聚体佐剂。病毒载体疫苗理论上是不需要佐剂，因为病毒有感染进入细胞的机制，释放编码抗原的DNA进入细胞。但是实际操作中我们用很多病毒载体是加佐剂的，比如天然或合成的抗原性物质。不清楚这次新冠腺病毒载体疫苗具体操作加没加佐剂。不过考虑到对物流和存储条件的挑战，腺病毒疫苗这方面比mRNA疫苗优势明显，不需要大规模构建超低温冷藏的设备，可以直接用已经成熟的系统往各地分发，争取到宝贵的时间。当然，这些风险都是低概率事件，而且存在个体差异，尤其跟病毒的威胁比较起来，不算什么问题。严格设计、几万人参与的临床试验的目的之一，也就是排除这些不良副作用的可能，给民众筛出安全的疫苗。所以综合各种因素，打经过了临床试验检验的疫苗是值得的，也是科学的。
疫苗的效力
疫苗取得90%以上的保护性，已经远远高出美国疾控中心(CDC)和福奇(Fauci)博士等专家预期的50%有效率的保底标准。不过一般而言，疫苗的临床试验结果总是比实际应用起来更好。而在新冠疫苗效力持续时间上，世界卫生组织的标准是，保护性至少超过半年。疫苗效力持续性的跟踪分析上，这三种疫苗的第一期临床数据都还要等到明年才能揭盲。被其他冠状病毒自然感染后，人体的抗体平均持续时间大概在40周左右。一个前车之鉴，SARS病毒和MERS病毒，在体内诱导的抗体并不持久，而且在病人恢复后就迅速减弱。免疫反应的激活上，两个mRNA疫苗的激活中和抗体滴度很高，比国内的灭活疫苗和国内的腺病毒载体疫苗的滴度高很多。牛津的腺病毒载体激活T细胞免疫上比较强大。默多纳的mRNA疫苗激活的新冠中和抗体滴度也高出牛津腺病毒载体疫苗很多。因此有乐观估计认为，mRNA疫苗的效果很可能可以至少维持一年以上。不过具体情况如何，还是要等到明年数据公布。我们要做好心理准备，可能疫苗能提供的保护时间不足够长，那么意味着隔段时间就需要去打针，有的人也可能二次感染。人类与各种病毒的战争，在“魔高一尺道高一丈”的循环中，不断延续。
参考资料： 1.https://www.wsj.com/articles/astrazeneca-oxford-covid-19-vaccine-
up-to-90-effective-in-late-stage-
trials-116061160472.https://www.sciencemag.org/news/2020/11/fever-aches-
pfizer-moderna-jabs-aren-t-dangerous-may-be-intense-
some3.https://www.nature.com/articles/nbt.34884.https://www.pfizer.com/news/press-
release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-
covid-19-vaccine5.https://www.nih.gov/news-events/news-releases/promising-
interim-results-clinical-trial-nih-moderna-
covid-19-vaccine6.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext
7.https://www.research.ox.ac.uk/Article/2020-07-19-the-oxford-covid-19-vaccine
感谢“应对新冠*美国微信群”里Shen博士的解答和讨论。此文仅供参考，立足于新闻报道，非学术文献标准，有具体问题请咨询专业人士。
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